Em 2008, Wendie Berg e os investigadores do ACRIN 6666 publicaram no JAMA o maior ensaio prospectivo multicêntrico sobre ultrassom de mama no rastreamento complementar à mamografia. Participaram 2.809 mulheres com risco elevado de câncer de mama e mamas densas, em 21 centros. O estudo virou a referência obrigatória sempre que se discute ultrassom de rastreamento, leis de notificação de densidade mamária ou o lugar do ultrassom na era da tomossíntese. A mensagem prática cabe em uma frase: um ultrassom complementar acrescentou cerca de 4,2 cânceres por 1.000 mulheres, a maioria invasivos, pequenos e sem linfonodo acometido, mas mais do que dobrou a taxa de falso-positivos, e o ultrassom não substitui a mamografia.
Ficha do artigo
Referência: Berg WA, Blume JD, Cormack JB, Mendelson EB, Lehrer D, Böhm-Vélez M, Pisano ED, Jong RA, Evans WP, Morton MJ, Mahoney MC, Larsen LH, Barr RG, Farria DM, Marques HS, Boparai K; ACRIN 6666 Investigators. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA. 2008;299(18):2151-2163.
Tipo de estudo: ensaio diagnóstico prospectivo e multicêntrico, com mamografia e ultrassom feitos e interpretados de forma independente, em ordem aleatória.
Amostra: 2.809 mulheres incluídas em 21 centros entre abril de 2004 e fevereiro de 2006; 2.725 elegíveis; 2.637 com padrão de referência completo (biópsia ou seguimento de 12 meses).
Contexto: mulheres com risco elevado e mamas densas; ultrassom manual (handheld) feito por radiologistas com experiência comprovada em ultrassom de mama.
Por que este artigo importa
A mamografia é o único método de rastreamento com redução de mortalidade demonstrada, mas perde sensibilidade nas mamas densas, em que o tecido fibroglandular e o nódulo têm a mesma atenuação aos raios X. Densidade é também, por si só, um fator de risco. Antes do ACRIN 6666, os dados sobre ultrassom de rastreamento vinham de séries de um único centro, retrospectivas e sem padronização. O ensaio respondeu, com método rigoroso, a uma pergunta direta: quantos cânceres a mais um ultrassom encontra, e a que custo em falso-positivos?
A dor de quem lauda continua atual. O ultrassom de mama “de rotina” chega ao serviço cada vez mais, muitas vezes sem indicação clara de rastreamento complementar, e o examinador precisa decidir o que é achado, o que é BI-RADS 3 e o que vai para biópsia, sem transformar o exame em uma fábrica de controles.
O que os autores fizeram
As participantes tinham pelo menos 25 anos, mamas heterogeneamente densas ou extremamente densas e ao menos um fator de risco elevado: história pessoal de câncer de mama (53% da amostra), mutação de BRCA1 ou BRCA2, irradiação torácica prévia, história familiar importante ou biópsia prévia com atipia ou carcinoma lobular in situ, entre outros critérios de risco calculado.
Cada mulher fez mamografia e ultrassom bilateral completo, em ordem aleatória, lidos por radiologistas diferentes, cada um sem conhecer o resultado do outro exame. Depois, era emitida uma avaliação combinada. Os examinadores precisavam ter realizado e interpretado pelo menos 500 ultrassons de mama por ano nos dois anos anteriores e passar por treinamento e testes de padronização do protocolo.
O padrão de referência foi a histologia, quando houve biópsia, ou o seguimento de 12 meses. Os desfechos foram rendimento diagnóstico (cânceres detectados por 1.000 mulheres), sensibilidade, especificidade, área sob a curva ROC e valor preditivo positivo (VPP) da recomendação de biópsia.
Olhar crítico: a população era de risco alto, com metade das mulheres já tratadas de câncer de mama, e os examinadores eram muito experientes. Os números não podem ser transportados sem ajuste para mulheres de risco habitual ou para examinadores em formação.
Principais resultados
Na rodada inicial (prevalência), 40 mulheres tiveram câncer diagnosticado (41 mamas). Doze cânceres foram vistos só no ultrassom, doze só na mamografia e oito nos dois métodos.
| Indicador | Mamografia isolada | Mamografia + ultrassom |
|---|---|---|
| Rendimento diagnóstico | 7,6 por 1.000 | 11,8 por 1.000 |
| Rendimento suplementar do ultrassom | 4,2 por 1.000 (IC 95%: 1,1 a 7,2) | |
| Área sob a curva ROC | 0,78 | 0,91 |
| Taxa de falso-positivos | 4,4% | 10,4% |
| VPP da recomendação de biópsia | 22,6% | 11,2% (ultrassom isolado: 8,9%) |
Os 12 cânceres vistos só ao ultrassom tinham o perfil que justifica o rastreamento: 11 eram invasivos, com mediana de 10 mm, e a grande maioria (89% dos que tiveram estadiamento axilar) sem linfonodo acometido. A outra face da moeda também ficou clara. Segundo o material de divulgação do próprio ACRIN, a mamografia isolada levou a uma biópsia desnecessária em cerca de 1 a cada 40 mulheres, contra cerca de 1 a cada 10 com o rastreamento combinado. Boa parte dos falso-positivos correspondeu a cistos complicados. A mediana de tempo do exame de ultrassom foi de 19 minutos, sem contar a interpretação e o laudo.
O seguimento de 2012: rodadas anuais e ressonância
Em 2012, o grupo publicou no JAMA os resultados das três rodadas anuais e de uma ressonância magnética (RM) única oferecida ao final (Berg e colaboradores). Foram 2.662 mulheres e 7.473 rodadas de mamografia e ultrassom, com 111 eventos de câncer em 110 mulheres.
| Indicador (Berg, JAMA 2012) | Resultado |
|---|---|
| Rendimento suplementar do ultrassom nas rodadas incidentes (anos 2 e 3) | 3,7 por 1.000 exames (IC 95%: 2,1 a 5,8) |
| Sensibilidade / especificidade / VPP3, mamografia isolada | 0,52 / 0,91 / 0,38 |
| Sensibilidade / especificidade / VPP3, mamografia + ultrassom | 0,76 / 0,84 / 0,16 |
| Rendimento suplementar da RM após mamografia e ultrassom negativos | 14,7 por 1.000 (IC 95%: 3,5 a 25,9) |
| Exames necessários para detectar 1 câncer | 127 (mamografia), 234 (ultrassom suplementar), 68 (RM) |
VPP3 é a proporção de biópsias realizadas que resultam em câncer. Duas mensagens saem daí. Primeiro, o ganho do ultrassom não desaparece nas rodadas seguintes: um resumo do grupo apresentado na RSNA em 2009 estimou média de 4,3 cânceres por 1.000 rastreamentos anuais. Segundo, a RM encontrou ainda mais cânceres depois de mamografia e ultrassom negativos, o que explica por que, para mulheres de risco muito alto, a RM é o método complementar preferido.
O peso do BI-RADS 3
Uma análise secundária do mesmo ensaio (Barr e colaboradores, Radiology, 2013) olhou só para as lesões classificadas como BI-RADS 3 (provavelmente benignas) ao ultrassom. Das 2.662 participantes, 519 (19,5%) tiveram pelo menos uma das 745 lesões BI-RADS 3. A taxa de malignidade foi de apenas 0,8% (IC 95%: 0,3% a 1,7%), e os autores sugeriram que, para lesões BI-RADS 3 encontradas no rastreamento ultrassonográfico, um controle diagnóstico em 1 ano pode ser adequado no lugar do controle em 6 meses.
O que muda na prática do ultrassonografista
1. O ultrassom de rastreamento é complementar, nunca substituto. No ACRIN 6666, tantos cânceres foram vistos só na mamografia quanto só no ultrassom. Calcificações suspeitas, em especial do carcinoma ductal in situ, continuam sendo território da mamografia.
2. Varredura completa e sistemática, com tempo reservado. A mediana de 19 minutos foi obtida por examinadores experientes, em protocolo de pesquisa. Agendas de 10 minutos para ultrassom bilateral de rastreamento tendem a sacrificar a cobertura da periferia, da região retroareolar e do prolongamento axilar.
3. Contenha os falso-positivos com critério morfológico. Use o léxico BI-RADS: forma, orientação, margens, padrão ecográfico e características posteriores. Cisto simples é BI-RADS 2. Cisto complicado isolado e nódulo oval, circunscrito e paralelo à pele, sem dados prévios, em geral cabem em BI-RADS 3. Múltiplos cistos complicados bilaterais, em geral, são achado benigno. Reserve a categoria 4 para o que realmente tem característica suspeita.
4. Compare com exames anteriores sempre. Na rodada incidente, a estabilidade documentada derruba boa parte dos BI-RADS 3 e evita biópsias. A queda do falso-positivo após o primeiro ano depende de ter acesso ao exame anterior.
5. Ultrassom manual ou automatizado (ABUS)? O ACRIN 6666 usou ultrassom manual feito por médicos. O ultrassom automatizado da mama (ABUS) adquire volumes padronizados com transdutor largo, em geral operado por técnico, e a leitura é feita depois, inclusive no plano coronal. No estudo SomoInsight (Brem e colaboradores, Radiology, 2015), com 15.318 mulheres de mamas densas, o ABUS acrescentou 1,9 câncer por 1.000 mulheres à mamografia, também com aumento dos falso-positivos. As vantagens são reprodutibilidade, menos dependência do operador e menos tempo médico na aquisição. As desvantagens são artefatos de contato e compressão, cobertura difícil da axila e a necessidade frequente de um ultrassom manual direcionado para esclarecer achados.
6. Saiba quando a RM é o exame certo. Para mulheres de risco muito alto, como portadoras de mutação BRCA ou com irradiação torácica prévia, a RM detecta mais. O material do ACRIN para pacientes foi explícito: se a mulher faz RM de rastreamento, o ultrassom de rastreamento não é recomendado. O ultrassom fica como alternativa para quem não pode ou não quer fazer RM.
Contexto atual: leis de densidade e tomossíntese
Nos Estados Unidos, a regra final da FDA que atualizou o MQSA, publicada em 10 de março de 2023 e em vigor desde 10 de setembro de 2024, passou a exigir que o resumo do laudo de mamografia enviado à paciente informe se a mama é densa ou não densa. Para mamas densas, o texto obrigatório diz que, em algumas pessoas com tecido denso, outros exames de imagem além da mamografia podem ajudar a encontrar cânceres. Na prática, isso aumenta a procura por ultrassom complementar, e o ACRIN 6666 é o principal dado que embasa essa conversa.
A tomossíntese (mamografia 3D) reduziu parte do problema da sobreposição de tecidos, mas não eliminou o papel do ultrassom. No estudo ASTOUND (Tagliafico e colaboradores, J Clin Oncol, 2016), com 3.231 mulheres de mamas densas e mamografia 2D negativa, o ultrassom detectou 7,1 cânceres adicionais por 1.000 exames, contra 4,0 por 1.000 da tomossíntese, com taxas de reconvocação falso-positiva semelhantes (2,0% e 1,7%).
Como levar para o laudo
O laudo de rastreamento complementar deve deixar claro por que o exame foi feito, o que foi examinado e qual a categoria final. Exemplos de frases:
Exame de rastreamento sem achados
- “Ultrassonografia mamária bilateral de rastreamento complementar à mamografia, em paciente com mamas heterogeneamente densas. Varredura completa de ambas as mamas, regiões retroareolares e prolongamentos axilares. Não há nódulos, distorções ou alterações ductais. Linfonodos axilares de aspecto habitual. Categoria BI-RADS 1. Manter rastreamento mamográfico conforme orientação clínica; o ultrassom não substitui a mamografia.”
Achado provavelmente benigno
- “Mama direita, às 10 horas, a 4 cm do mamilo, nódulo oval, circunscrito, paralelo à pele, hipoecoico, sem alterações posteriores, medindo 0,7 x 0,4 x 0,5 cm, sem exames anteriores para comparação. Categoria BI-RADS 3. Sugere-se controle ultrassonográfico em curto intervalo, a critério clínico.”
Achado suspeito
- “Mama esquerda, às 2 horas, a 3 cm do mamilo, nódulo irregular, de margens espiculadas, não paralelo à pele, com sombra acústica posterior, medindo 0,9 x 0,8 x 1,1 cm. Não identificado na mamografia de [data]. Categoria BI-RADS 4C. Recomenda-se biópsia percutânea guiada por ultrassom.”
Em um laudo estruturado, vale ter campos próprios para: indicação (rastreamento complementar, diagnóstico, segunda olhada após RM), densidade mamária informada na mamografia, fatores de risco, técnica (manual ou ABUS), localização por quadrante, horário e distância do mamilo, três diâmetros, descritores do léxico BI-RADS, comparação com exames prévios e categoria final por mama. Para revisar a lógica das categorias, veja também o nosso texto sobre ultrassom de mama e BI-RADS.
Limitações e críticas
- População de alto risco. Metade das participantes tinha história pessoal de câncer de mama. O rendimento em mulheres de risco habitual com mamas densas tende a ser menor.
- Examinadores selecionados. Radiologistas com grande volume e treinamento específico; o desempenho em outros cenários pode ser pior, sobretudo no falso-positivo.
- Desfecho intermediário. O estudo mediu detecção, não mortalidade. Não há prova de que o câncer adicional encontrado ao ultrassom reduza mortes, embora o perfil (invasivo, pequeno, sem linfonodo) seja favorável.
- Custo e tempo. Exame médico de cerca de 20 minutos, mais o tempo de biópsias e controles. Não foi feita análise de custo-efetividade no artigo original.
- Era pré-tomossíntese. A mamografia usada foi 2D. Com tomossíntese, o ganho incremental do ultrassom pode ser menor, embora o ASTOUND sugira que ainda existe.
Dúvidas frequentes de quem lauda
Toda mulher com mama densa deve fazer ultrassom de rastreamento?
Não há consenso universal. O ACRIN 6666 estudou mulheres com mamas densas e risco elevado. Em mulheres de risco habitual, a decisão depende de diretrizes locais, disponibilidade e conversa com o médico assistente.
Como reduzir o número de BI-RADS 3?
Use os descritores com rigor, procure exames prévios e não classifique como BI-RADS 3 achados que são claramente benignos, como cisto simples e linfonodo intramamário típico (BI-RADS 2). Os dados de Barr e colaboradores mostram que o BI-RADS 3 bem indicado tem malignidade abaixo de 1%.
Ultrassom manual ou ABUS?
Ambos acrescentam cânceres à mamografia em mamas densas. O manual exige tempo médico e depende do operador; o ABUS padroniza a aquisição, mas exige leitura dedicada e muitas vezes um ultrassom manual complementar. A escolha depende do volume e da estrutura do serviço.
Quanto tempo devo reservar na agenda?
O dado verificado é a mediana de 19 minutos de exame no ACRIN 6666, com examinadores experientes. Em geral, convém planejar pelo menos esse tempo para um rastreamento bilateral completo, mais o tempo do laudo. Veja também nosso texto sobre quanto tempo dura o ultrassom e o laudo.
O que dizer à paciente?
Algo simples e honesto: o ultrassom ajuda a encontrar alguns cânceres que a mamografia não mostra em mamas densas, mas também encontra mais alterações benignas, que podem levar a controles ou biópsias. Ele não substitui a mamografia. Um achado BI-RADS 3 tem chance muito baixa de ser câncer e, por isso, em geral é acompanhado em vez de biopsiado.
Conclusão
O ACRIN 6666 mostrou que um ultrassom complementar acrescenta cerca de 4 cânceres por 1.000 mulheres de risco elevado com mamas densas, a maioria pequenos, invasivos e sem linfonodo acometido, à custa de mais que o dobro de falso-positivos e de um VPP de biópsia baixo. O seguimento de 2012 confirmou que o ganho persiste nas rodadas anuais e que a RM detecta ainda mais. Para quem lauda, a lição é dupla: varredura completa e tempo adequado, e disciplina no uso do léxico e do BI-RADS 3 para que o benefício não se perca no excesso de controles.
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Referências
- Berg WA, Blume JD, Cormack JB, et al. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA, 2008;299(18):2151-2163. DOI: 10.1001/jama.299.18.2151.
- Berg WA, Zhang Z, Lehrer D, et al. Detection of breast cancer with addition of annual screening ultrasound or a single screening MRI to mammography in women with elevated breast cancer risk. JAMA, 2012;307(13):1394-1404. DOI: 10.1001/jama.2012.388.
- Barr RG, Zhang Z, Cormack JB, Mendelson EB, Berg WA. Probably benign lesions at screening breast US in a population with elevated risk: prevalence and rate of malignancy in the ACRIN 6666 trial. Radiology, 2013;269(3):701-712. DOI: 10.1148/radiol.13122829.
- Brem RF, Tabár L, Duffy SW, et al. Assessing improvement in detection of breast cancer with three-dimensional automated breast US in women with dense breast tissue: the SomoInsight Study. Radiology, 2015;274(3):663-673. DOI: 10.1148/radiol.14132832.
- Tagliafico AS, Calabrese M, Mariscotti G, et al. Adjunct screening with tomosynthesis or ultrasound in women with mammography-negative dense breasts: interim report of a prospective comparative trial. Journal of Clinical Oncology, 2016;34(16):1882-1890. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.4147.
- U.S. Food and Drug Administration. Important Information: Final Rule to Amend the Mammography Quality Standards Act (MQSA). 2023.
Este conteúdo tem finalidade educacional e é voltado a profissionais e estudantes de ultrassonografia. Não substitui a avaliação médica individual nem as publicações originais do ACRIN e das diretrizes de rastreamento. A indicação de exames complementares de rastreamento cabe ao médico que acompanha a paciente.
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